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中国学者联合麻省理工全明星阵容,开发出新一代 mRNA 药物递送系统,团队将创办新公司|独家专访

2019年10月07日 19:56 来源:科迈信息网 编辑:admin

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9 月 30 日,Nature Biotechnology 发表了一项重要研究成果,展示了一种能够设计和制备 mRNA 药物递送载体的平台技术,通过这个平台,技术研究人员开发出一种新型脂质纳米粒载体,可以用来递送对抗癌症的 mRNA 疫苗。

mRNA 疫苗是一种基于信使 RNA 的新型疫苗,最近几年,mRNA 疫苗吸引了国际上各大制药公司的关注,并积极投入到 mRNA 疫苗用于细菌感染、病毒感染和肿瘤的治疗研究。

完成这项研究的团队阵容堪称豪华论文通讯作者是麻省理工学院科赫癌症综合研究所的 Daniel Anderson 教授;而另一位论文重要作者 Robert Langer 教授,是麻省理工学院的 13 位学院教授之一,被谷歌学术列为历史上被引用次数最多的七个人之一。

研究论文共同第一作者、瑞典卡罗林斯卡医学院助理教授李林鲜,从博士期间便一直从事用于 RNA 递送的脂质纳米粒的设计和开发工作,其在 2017 年还被《麻省理工科技评论》评选为“35 岁以下科技创新 35 人”

在接受 DeepTech 采访时,李林鲜表示,“和其它 RNA 药物的问题一样,mRNA 疫苗最大的问题是,如何把 mRNA 有效地递送到细胞内,完成抗原蛋白的翻译制造,并引起足够的抗原特异性反应。类似人体脂肪组织的脂质纳米粒正在被开发作为 mRNA 疫苗的递送载体,但是由于传统脂质纳米粒的开发过程进展缓慢,目前开发出来的有效递送载体非常有限。”

(来源:Nature Biotechnology)

“我们开发了一个新的平台技术,可以利用平行合成在短时间内合成大量的脂质纳米粒库,然后通过结合高通量筛选技术,我们快速筛选到合适的脂质纳米粒作为 mRNA 疫苗的载体。”李林鲜说道。

李林鲜认为,这次发表的载体平台技术,代表着 mRNA 载体技术最新一代的进展。mRNA 药物可以说是生物制药领域的下一个风口,也是各大制药公司都正在积极布局的赛道。目前有超过二十个 mRNA 药物在临床研究阶段,相信很快就会有一系列 mRNA 药物上市。

抗肿瘤的 mRNA 疫苗

在新药研发领域,针对目标蛋白的靶向疗法已经成为主流,针对 DNA 突变的基因疗法也正如火如荼,而作为基因和蛋白质之间桥梁的 mRNA,近年来正越来越受关注。

mRNA 是由 DNA 作为模板转录而来,携带有遗传信息并指导蛋白质合成的一类单链核糖核酸。将 RNA 作为一种药物,理论上具有诸多传统药物不具备的优势:比如,mRNA 翻译快速,起效更快,并且本身也有激活免疫反应的作用;同时,mRNA 药物生产简单、易于改造、合成快速、成本较低;更重要的是,mRNA 药物不局限于分裂细胞,没有整合宿主基因组的风险,且会在体内自动降解。

上世纪 90 年代,科学家首次尝试将体外转录的 mRNA 注射到小鼠体内,结果检测发现其可在小鼠体内表达活性,并产生相关蛋白。这种直接注射 mRNA 的方法能够通过表达特定蛋白,产生免疫反应,成为了 mRNA 疫苗的雏形。

(来源:MIT News)

mRNA 疫苗的工作原理,可以理解为携带细胞制造抗原蛋白指令的 mRNA,进入人体后被细胞吞噬,细胞内的蛋白质制造工厂便根据指令,将抗原蛋白制造出来,从而激活免疫系统,引起特异性的免疫反应。

与传统的重组蛋白疫苗、灭活疫苗和减毒疫苗相比,mRNA 疫苗制备步骤简单。比如,当一种新型流感病毒开始传播的时候,在没有疫苗库存的情况下,通过鸡胚培养批量生产流感疫苗需要九周的时间,而生产 mRNA 疫苗仅需要一周。这对于传染性疾病的控制有着重大意义。

此外,mRNA 疫苗比传统重组疫苗更耐高温也更加稳定。“传统疫苗需要冷链运输也需要在冰箱保存,如果运输或者保存不当,都容易造成疫苗失效,而 mRNA 疫苗可以在 40 摄氏度下有效保存一年不失效,在 70 摄氏度下能有效保存三个月。”李林鲜表示。

图 | 个性化癌症疫苗的流程(来源:uconn.edu)

而且,由于 mRNA 能够快速合成的特性,mRNA 也成为精准医学背景下制作个性化疫苗非常合适的选择,尤其是对于癌症这种异质性极高的疾病。和其它热门免疫疗法类似,针对癌症的 mRNA 疫苗一般起治疗作用,而不是传统的预防作用,目的是促使免疫细胞介导的应答,从而达到清除或者减少肿瘤细胞的目的,目前被认为是极具前途的癌症治疗方法。

风投追捧背后的技术较量

虽然动物实验表明了 mRNA 可以发挥类似疫苗的作用,从而达到治疗传染病和癌症的目的,但由于 mRNA 易在体内降解且缺乏有效的递送载体,因此从上世纪 90 年以来,核酸药物递送体系的开发,就一直是技术突破的关键。

从上个世纪九十年代出现的以鱼精蛋白、阳离子高分子 PEI、阳离子脂质体为代表的第 1 代 RNA 递送系统,到九十年代末以可降解可离子化高分子为代表的第 2 代递送系统,再到近些年出现的第 3 代可离子化脂质纳米粒载体,RNA 药物递送载体技术的进步,极大地促进了 RNA 制药产业的蓬勃发展

目前全球 mRNA 制药领域,已经形成非常年轻却都充满传奇色彩的三巨头——成立于 2010 年,去年底创下史上最大规模生物技术 IPO 的 Moderna Therapeutics;欧洲最大生物技术独角兽,今年 7 月 10 日完成欧洲生物技术公司有史以来最大一笔融资的 BioNTech;以及 mRNA 制药行业的领军企业 CureVac

图 | 创下史上最大规模生物技术 IPO 的 Moderna Therapeutics(来源:Moderna)

作为 mRNA 药物的核心技术与门槛之一,最先进 RNA 制剂和递送的技术较量,一直是这些新兴 RNA 制药巨头研发领域的重中之重。

其中,Moderna 采用的是可以较好维持 RNA 稳定性的脂质体纳米粒(LNP)递送技术;BioNTech 采用的是脂质体运载 Lipoplexes(LPX)技术;而 CureVac 最初使用的是鱼精蛋白制剂技术,不过由于该技术对 RNA 的保护较弱,因此 CureVac 通过与 Acuitas Therapeutics 合作也获得了 LNP 技术。

值得一提的是,该论文的重要作者 Robert Langer 教授,正是 Moderna 的联合创始人;而通讯作者 Daniel Anderson 也是推动技术产业化的高手,他作为联合创始人的 CRISPR Therapeutics 公司,是继张锋创办的 Editas Medicine 和 Jennifer Doudna 创办的 Intellia Therapeutics 之后,第三家 CRISPR 上市公司。

Robert Langer 和 Daniel Anderson 从上个世纪九十年代末,已经开始主攻 RNA 药物递送领域,并曾开发了聚 beta 氨基酯递送系统。

在最新的这项研究中,Daniel Anderson、Robert Langer 和李林鲜等人开发的新型 mRNA 疫苗递送系统,可以认为是第 3.5 代 RNA 药物递送系统。因为之前第 3 代系统主要侧重于不同组织和细胞的蛋白表达量和载体毒性,而这次报道的递送系统不单是提高蛋白的表达量,还能够促进 STING 信号通路介导的免疫细胞活化。

STING 被认为是先天免疫和适应性免疫的中心调节因子。当受到刺激时,STING 会诱导 I 型干扰素、细胞因子和 T 细胞募集因子的表达,从而导致巨噬细胞、树突状细胞、天然效应细胞(如 NK)以及肿瘤特异性 T 细胞的激活。

mRNA 疫苗在体内表达抗原的同时还能激活 STING 信号通路,显着增强了肿瘤抗原特异性免疫反应。在肿瘤动物模型上,也观察到了更好的肿瘤抑制效果。这也意味着,mRNA 疫苗可与其它癌症治疗方法,如检查点抑制剂和免疫激动剂相结合,以获得更全面的癌症治疗效果。

图 | 瑞典卡罗林斯卡医学院助理教授李林鲜(来源:受访者供图)

李林鲜表示,团队下一步将开展相关临床试验,将 mRNA 疫苗推向市场。团队还会成立新的公司,进行下一代 mRNA 药物的开发。“三大 mRNA 制药公司主要集中在感染性疾病和肿瘤疫苗上,这次我们开发的递送技术比目前三个公司的 mRNA 疫苗递送技术更好,是下一代的 mRNA 疫苗递送技术。

对于 RNA 药物的未来前景,李林鲜认为,作为生物体自身的重要生物分子,将 mRNA 作为药物有其独特的先进性,近十年来载体技术的飞速发展,已经使得 mRNA 药物成为现实。

参考:

https://www.nature.com/articles/s41587-019-0247-3

https://ki.se/en/research/linxian-li_

https://ki.mit.edu/people/faculty/anderson_

mRNA 疗法——疫苗通向未来的大门,Blackaka,药渡,https://mp.weixin.qq.com/s/7edukVta4BGao3ujOL6BjA

从三大 mRNA 制药公司展望 mRNA 药物前景,悟行,https://mp.weixin.qq.com/s/vHkNG72b-C5iShOHAZ85Pg

Personalized vaccines for cancer immunotherapy. Science. 2018, 359:1355-1360

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